Sclerosi laterale amiotrofica, di cosa si tratta in breve
La sclerosi laterale amiotrofica, o SLA, è una malattia neurologica rapidamente progressiva e fatale. Colpisce le cellule nervose (neuroni) nel cervello e nel midollo spinale che controllano i movimenti muscolari volontari come camminare, respirare e parlare. Non è stata ancora trovata alcuna cura.
Circa il 10% dei casi di SLA sono causati da mutazioni ereditarie. L’altro 90% si verifica sporadicamente, senza alcuna causa genetica nota. Non è stato chiaro se i due tipi di malattia abbiano driver comuni e se possano potenzialmente essere trattati con approcci simili.
La nuova ricerca sulla sclerosi laterale amiotrofica
Un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Jeffrey Rothstein della Johns Hopkins University ha esaminato il ruolo del complesso di pori nucleari nella SLA e nelle malattie correlate. I pori nucleari aiutano a controllare ciò che entra e esce dal nucleo (dove risiede il DNA). È noto che i cambiamenti nei pori nucleari all’interno dei neuroni avvengono all’inizio di un tipo di SLA ereditata.
Per capire se il danno ai pori nucleari aiuta a guidare anche la SLA non ereditaria, i ricercatori hanno studiato neuroni coltivati in laboratorio derivati da pelle o cellule del sangue prelevati da persone con e senza la malattia. Hanno anche esaminato campioni di tessuto prelevati dal cervello di persone morte di SLA.
Il team ha misurato per la prima volta i cambiamenti nelle molecole che formano il complesso dei pori nucleari, chiamati nucleoporine. Lo studio è stato finanziato in parte dall’Istituto Nazionale dei Disturbi Neurologici e dell’Ictus (NINDS) del NIH. I risultati sono stati pubblicati il 28 luglio 2021 su Science Translational Medicine.
Risultati dello studio
I neuroni cresciuti dalle cellule di persone con sclerosi laterale amiotrofica ereditata o sporadica avevano una riduzione delle nucleoporine nei loro nuclei. Ciò potrebbe potenzialmente destabilizzare i pori nucleari.
Ulteriori lavori hanno dimostrato che una proteina chiamata CHMP7 si accumulava nei nuclei di cellule di persone con entrambi i tipi di SLA. Chmp7 si trova di solito al di fuori del nucleo ed è noto per svolgere un ruolo nel mantenere intatti i pori nucleari. L’accumulo di CHMP7 si è verificato prima della riduzione delle nucleoporine. Ciò suggerisce che potrebbe svolgere un ruolo nei danni ai pori nucleari. Un accumulo di CHMP7 nei nuclei è stato trovato anche in campioni prelevati da pazienti in aree del cervello note per essere colpite dalla SLA.
L’accumulo di CHMP7 nei nuclei ha causato altri effetti simili a quelli osservati nelle persone con SLA. Una proteina chiamata TDP-43 normalmente funziona nel nucleo per elaborare le molecole di RNA che portano istruzioni genetiche per fare proteine. Ma nelle persone con SLA in fase avanzata, si trova al di fuori del nucleo. Il team ha dimostrato che, quando chmp7 non poteva essere trasportato fuori dai nuclei dei neuroni, il TDP-43 è fuoriuscito, portando a problemi nell’elaborazione dell’RNA.
L’uso di un farmaco per abbassare i livelli di CHMP7 nel nucleo ha mantenuto intatti i pori nucleari nelle cellule derivate da persone con malattie ereditarie o sporadiche. Il trattamento ha anche impedito al TDP-43 di fuoriuscire dal nucleo, ripristinare l’attività genica e ridurre i segni di stress nei neuroni.
Conclusioni
C’è un notevole interesse nell’identificare nuovi obiettivi terapeutici per la SLA, in particolare per la forma sporadica del disturbo. Strategie di gene-targeting come quella mostrata qui ora permettono di passare dalla scoperta biologica allo sviluppo della terapia.
Agostino Fernicola