Pronto ibrutinib per il linfoma giovanile
Nuove prove suggeriscono che l’aggiunta della terapia mirata ibrutinib (Imbruvica) a un regime chemioterapico standard possa migliorare la durata della vita di alcuni giovani ad una forma specifica di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), riguardanti quindi il linfoma giovanile. I risultati, pubblicati su Cancer Cell, provengono da una nuova analisi dei ricercatori del National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health, di uno studio clinico di fase 3.
Lo studio su ibrutinib
I risultati iniziali di quello studio, noto come studio PHOENIX, hanno dimostrato che la combinazione di ibrutinib con il regime chemioterapico standard non aiutava i pazienti con una forma di DLBCL chiamata DLBCL non GCB a vivere più a lungo nel complesso. Tuttavia, analizzando i campioni di biopsia tumorale dei pazienti nello studio, i ricercatori NCI e i loro collaboratori hanno ora dimostrato che i pazienti più giovani con specifici sottotipi genetici di DLBCL non GCB, chiamati MCD e N1, hanno avuto una risposta eccezionale alla combinazione di trattamento, con tutti questi pazienti vivi senza malattia tre anni dopo la diagnosi.
La comunità scientifica pensava che lo studio non avesse funzionato. Ma c’era qualcosa di interessante in corso – se si considerano solo i pazienti più giovani di età inferiore ai 60 anni, hanno avuto un reale beneficio da ibrutinib, e ora si comprende il perché.
Cosa dice lo studio sul linfoma giovanile?
Questa nuova analisi fornisce un razionale convincente per i medici a prendere in considerazione l’aggiunta di ibrutinib alla chemioterapia standard per il trattamento iniziale di pazienti più giovani con DLBCL non GCB.
DLBCL è il tipo più comune di linfoma, che rappresenta il 40% dei casi di linfoma in tutto il mondo. Questo cancro a crescita rapida colpisce le cellule B, un tipo di globuli bianchi, e di solito inizia nei linfonodi. Le persone con DLBCL sono in genere trattate con un regime chemioterapico noto come R-CHOP. Esso include ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone e l’anticorpo monoclonale rituximab. Ma R-CHOP non è efficace per tutte le persone con DLBCL.
Negli anni 2000, per comprendere meglio la variazione individuale nella risposta al trattamento, i ricercatori hanno analizzato i modelli di attività genica nei tumori DLBCL. Hanno scoperto che ci sono tre sottogruppi molecolari di DLBCL: nucleo germinale B-like (GCB), activated B cell-like (ABC) e non classificato. I ricercatori, in seguito, hanno scoperto che questi sottogruppi rispondono in modo diverso alla chemioterapia. Più recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che i sottogruppi ABC e GCB possono essere ulteriormente suddivisi in sette sottotipi genetici. Questi rispondono anche in modo diverso alla chemioterapia.
Come agisce ibrutinib contro il linfoma giovanile?
Ibrutinib è stata la prima terapia mirata ad essere valutata per il trattamento della DLBCL. Il farmaco agisce bloccando l’attività della tirosina chinasi di Bruton. Essa è una proteina coinvolta nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule B. Le cellule tumorali di ABC DLBCL richiedono questa proteina per sopravvivere. In un precedente studio clinico di fase 2 che ha coinvolto pazienti con DLBCL recidivante, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con ibrutinib da solo ha provocato un restringimento del tumore nel 37% dei pazienti con tipo ABC ma solo nel 5% di quelli con il tipo GCB.
Differenti risposte per differenti fasce di età per il linfoma giovanile
Successivamente, i ricercatori hanno lanciato lo studio PHOENIX per valutare l’impatto dell’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP in pazienti con DLBCL non GCB di nuova diagnosi. Sebbene tale studio non abbia mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza dell’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP in generale, quando i ricercatori hanno esaminato specificamente i partecipanti allo studio di età pari o inferiore a 60 anni, i benefici dell’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP sono diventati evidenti. I pazienti di età superiore ai 60 anni non hanno tratto beneficio dall’aggiunta di ibrutinib a R-CHOP, probabilmente perché spesso non tolleravano bene questa combinazione e hanno dovuto interrompere il trattamento precocemente.
Alcuni chiarimenti
Ciò che non era chiaro dallo studio PHOENIX era se tutti i pazienti più giovani con DLBCL non GCB traevano beneficio da ibrutinib, o se ci fosse un maggiore beneficio per i pazienti con determinati sottotipi genetici. Per ottenere informazioni su questa domanda, i ricercatori hanno eseguito analisi genetiche su campioni tumorali di 773 degli 838 partecipanti e determinato i loro sottotipi.
Hanno dimostrato che la maggior parte del beneficio di ibrutinib era in pazienti con ABC DLBCL, rispecchiando lo studio precedente. ABC DLBCL può essere diviso in quattro sottotipi genetici: MCD, N1, BN2 e A53. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti di età pari o inferiore a 60 anni con il sottotipo MCD avevano tassi di sopravvivenza globale e privi di eventi a tre anni del 100% con ibrutinib e R-CHOP. Questo rispetto alla sopravvivenza libera da eventi a tre anni del 48% e alla sopravvivenza globale a tre anni del 69,6% con R-CHOP da solo. I pazienti più giovani con il sottotipo N1 hanno anche avuto tassi di sopravvivenza globale e privi di eventi a tre anni del 100% con ibrutinib e R-CHOP, rispetto a tre anni senza eventi e sopravvivenza globale del 50% con R-CHOP da solo.
I pazienti più giovani con il sottotipo genetico BN2 non sembrano trarre beneficio dall’aggiunta di ibrutinib. Tuttavia, quel sottotipo aveva già un tasso di sopravvivenza globale dell’82% con R-CHOP da solo.
Conclusioni
Oltre all’eccezionale tasso di risposta in MCD e N1 DLBCL, ibrutinib ha fornito benefici ad alcuni altri pazienti più giovani con DLBCL non GCB. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se il sottotipo A53 – che i ricercatori non hanno potuto identificare in questo studio a causa di motivi tecnici – rientra in questa categoria.
Agostino Fernicola