Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Un nuovo studio suggerisce che circa un caso su quattro potrebbe essere trattato con successo mediante una combinazione di farmaci già disponibili clinicamente. Questo interessante studio del Boston Children’s Hospital è stato pubblicato recentemente nella prestigiosa rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Tagliare i viveri
Per oltre trent’anni, gli scienziati hanno provato, con scarso successo, a trattare l’oncogene mutante KRAS con farmaci chemioterapici. Ora, invece, alcuni ricercatori hanno cercato una nuova soluzione attraverso alcuni percorsi clinici alternativi. Uno di questi coinvolge l’insulina e il fattore di crescita IGF-1, che influenza l’assorbimento e il rilascio di nutrienti e, in definitiva, la crescita cellulare. Ma questo percorso non ha ancora definitivamente dimostrato l’alimentazione dei tumori polmonari guidati da KRAS, e gli inibitori della ricezione di IGF-1 hanno finora fallito negli studi clinici. Infatti, un recente studio sui topi ha osservato i tumori polmonari diventare più aggressivi. Tuttavia, questo studio ha preso in considerazione solo parzialmente IGF-1.
Nada Kalaany, ricercatrice presso la Divisione di Endocrinologia dell’ospedale pediatrico di Boston e autrice della ricerca, afferma:
“Il nostro studio utilizza un metodo robusto per bloccare IGF-1 e affronta una questione di lunga data nel carcinoma polmonare mutante KRAS. Quando si utilizza la genetica, i risultati possono essere più incoraggianti.”
Il team di Kalaany ha creato il nuovo modello incrociando due ceppi di topi: un ceppo consolidato che modella il cancro del polmone guidato da KRAS e un altro ceppo mancante di IGF-1, precedentemente sviluppato da Morris White, ricercatore del Boston Children’s, per studiare il diabete. Questo secondo modello cancella due geni chiave, noti come Irs1 e Irs2, che codificano le cosiddette proteine “adattive” necessarie per lo sviluppo di IGF-1 (una scoperta fatta da White negli anni ‘80). I nuovi topi incrociati forniscono il miglior modello per studiare il ruolo di IGF-1 nel cancro ai polmoni. I ricercatori hanno continuato a dimostrare che quando Irs1 e Irs2 vengono annullati nei polmoni, IGF-1 viene eliminato e i tumori polmonari subiscono una regressione.
Cocktail di farmaci
Kalaany, che è anche assistente professore presso la Harvard Medical School e un membro associato del Broad Institute di MIT e Harvard, continua:
“Quasi tutti gli animali in questo modello di cancro ai polmoni in genere muoiono entro 15 settimane dall’attivazione di KRAS. Ma quelli che hanno perso sia Irs1 che Irs2 erano completamente sani. Non abbiamo visto quasi nessun tumore da 10 a 15 settimane”.
Kalaany e i suoi colleghi sono entusiasti di questo risultato, dal momento che i farmaci inibitori di IGF-1 che lo bloccano con la stessa efficacia dell’eliminazione di Irs1 / 2, sono già disponibili. Ma le cellule tumorali spesso aggirano l’ostacolo.
Continua Kalaany:
“Abbiamo lasciato che gli animali vivessero più a lungo, e purtroppo, a circa 16 settimane abbiamo iniziato a vedere alcuni tumori. Allora, ci siamo chiesti, in che modo queste cellule tumorali sono state in grado di superare la perdita di Irs1 e Irs2?”
Il profilo metabolico ha rivelato che le cellule tumorali prive di Irs1 / 2 avevano livelli significativamente più bassi di amminoacidi essenziali, i componenti costitutivi delle proteine. Eppure, al di fuori delle cellule, gli amminoacidi erano abbondanti. I ricercatori hanno trovato la stessa cosa quando hanno inibito IGF-1 nei tumori polmonari umani.
Spiega Kalaany:
“I fattori di crescita come l’IGF-1 dicono alle cellule che i nutrienti sono presenti; quindi quando sopprimiamo la loro segnalazione, le cellule tumorali non assorbono gli amminoacidi e pensano di essere affamate. Ma abbiamo scoperto che le cellule tumorali possono compensare questo e abbattere le proprie proteine per generare amminoacidi”.
Uno sguardo al futuro
Risulta che la disgregazione proteica può anche essere inibita con farmaci esistenti, come la clorochina, che inibisce l’autofagia e viene utilizzata in diversi studi sul cancro. Quando il team di Kalaany ha iniettato cellule tumorali umane prive di Irs1 / 2 nei topi, i tumori non si sono sviluppati come prima. Quando poi hanno aggiunto inibitori della disgregazione proteica, la crescita è stata quasi completamente soppressa.
Secondo Kalaany, sebbene entrambi i tipi di farmaci, così come gli inibitori dell’IGF-1, siano ben tollerati, occorrerebbe prestare attenzione nel somministrare una terapia combinata per evitare tossicità. Inoltre, tali terapie potrebbero anche essere più sicure se mirate ai polmoni. Come un altro recente studio del laboratorio di Kalaany sul cancro del pancreas, l’attuale studio mostra come il metabolismo di targeting nelle cellule tumorali possa essere un’arma efficace.
Afferma Kalaany:
“Il nostro lavoro cerca di identificare le dipendenze metaboliche e le vulnerabilità nei tumori. Ora puntiamo ad ottenere una sperimentazione clinica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule che combina inibitori IGF-1 con inibitori autofagici o inibitori del proteasoma”.
Roberto Bovolenta