Le donne hanno una maggiore aspettativa di vita
Negli Stati Uniti, le donne rappresentano quasi i due terzi di tutti i casi diagnosticati di malattia di Alzheimer. In media, le donne vivono circa cinque anni in più rispetto agli uomini, quindi hanno una maggiore aspettativa di vita. Tuttavia, questa discrepanza nell’aspettativa di vita probabilmente non spiega una prevalenza così ampia e distorta dal sesso per una malattia che può richiedere venti anni per svilupparsi.
Gli effetti della menopausa sull’Alzheimer nelle donne
Gli studiosi sospettano che i fattori biologici legati al sesso, specialmente quelli legati alla menopausa, che porta una riduzione degli ormoni neuroprotettivi, contribuiscano alla disparità. Ma i meccanismi non sono chiaramente compresi. Riuscire a capire cosa succede nel cervello femminile che invecchia potrebbe potenzialmente dirci molto sulla malattia stessa.
La neuroinfiammazione
Un numero crescente di prove suggerisce che l’infiammazione gioca un ruolo fondamentale nella progressione dell’Alzheimer e alcuni ricercatori ipotizzano che le proteine mal ripiegate (proteine tau) attivino le cellule immunitarie chiamate microglia. La neuroinfiammazione è stata osservata sia negli uomini che nelle donne con Alzheimer, ma lungo traiettorie diverse.
La ricerca
Negli esperimenti sui roditori, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per esaminare gli effetti dell’invecchiamento sulle vie di neuroinfiammazione nell’ippocampo. L’ippocampo, preposto alla memoria, è la prima area del cervello che va incontro a degenerazione nella malattia di Alzheimer. Il gruppo di ricerca ha identificato tre fasi distinte dell’invecchiamento, ciascuna con il proprio profilo neuroimmune.
Cosa avviene poco prima della menopausa: la prima fase
Durante la prima fase di “invecchiamento cronologico precoce”, prima del passaggio alla menopausa, i ricercatori hanno scoperto geni sovraregolati che suggeriscono reattività della microglia e molecole di segnalazione associate al sistema del complemento, che tra le altre cose regola la “potatura” sinaptica. La potatura è ottimale per lo sviluppo del cervello neonatale, ma non è così buona per un cervello che invecchia. Precedenti studi su modelli animali del morbo di Alzheimer hanno similmente dimostrato che la microglia attivata pota eccessivamente le sinapsi.
Seconda fase
I ricercatori hanno identificato una seconda fase, caratterizzata dall’“invecchiamento endocrino”, che ha segnato il passaggio dalla peri-menopausa alla menopausa. Durante questa fase, la loro analisi ha mostrato un’attività genetica che indica un aumento della risposta all’interferone nell’ippocampo e una diminuzione della fagocitosi, il processo attraverso il quale la microglia inghiotte e pulisce i detriti cellulari.
Terza fase
I ricercatori hanno descritto una terza fase che segue la menopausa (livelli bassi e stabili di estrogeni) come “invecchiamento cronologico tardivo”. È stata associata a una sovra regolazione dei geni MHC-II, che sono anche correlati a una maggiore risposta immunitaria e suggeriscono un altro cambiamento nella reattività tra le microglia nei tratti della sostanza bianca e nell’ippocampo.
Estradiolo come prevenzione dell’Alzheimer nelle donne
Tuttavia, gli esperimenti di follow-up hanno rivelato un modo per sovvertire tale progressione. Quando i ricercatori hanno somministrato l’estradiolo, la principale forma di estrogeni dei mammiferi, ai ratti immediatamente dopo la rimozione chirurgica delle ovaie, esso ha soppresso i geni nell’interferone e nel sistema del complemento, prevenendo così lo sviluppo del profilo neuroinfiammatorio associato all’invecchiamento cronologico ed endocrinologico tardivo. Negli animali che hanno ricevuto estradiolo due settimane dopo la rimozione dell’ovaio, tuttavia, solo alcuni dei geni associati a una risposta all’interferone hanno ricevuto la soppressione.
I ricercatori hanno quindi utilizzato un insieme di dati esistente sull’espressione genica dell’ippocampo umano per cercare gli stessi modelli tra le donne, nelle tre fasi distinte dell’invecchiamento. Hanno anche confrontato i dati con i profili di espressione corrispondenti all’età degli uomini. I geni dell’attività microglia che sono cambiati durante le tre fasi nei gruppi animali hanno mostrato cambiamenti simili nella regolazione all’interno dei dati umani.
Conclusioni
I risultati suggeriscono che le condizioni neurodegenerative dell’Alzheimer nelle donne possono iniziare durante una fase preclinica, forse anche prima del passaggio alla menopausa. Ciò non sorprende: la malattia impiega circa 20 anni per svilupparsi e la maggior parte delle donne con Alzheimer riceve diagnosi circa 20 anni dopo la menopausa.
Lo studio evidenzia l’importanza del sesso / genere, dei percorsi degli estrogeni e della microglia.
La ricerca può aiutare gli scienziati a identificare strategie non solo per come intervenire e prevenire le malattie neurodegenerative, ma anche per quando intervenire. Suggerisce che possiamo avere una terapia neuroimmune di precisione che mira a questa fase iniziale, che coinvolge il sistema immunitario innato delle microglia.
Agostino Fernicola
